1月6日《科学》（Science）杂志发表重磅封面文章引起科学界轰动。来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队开创性地利用mRNA技术，首次在小鼠体内成功产生了T细胞，通过基于嵌合抗原受体 (CAR)T细胞技术疗法，修复了心衰小鼠的心脏功能。

这项研究被视为具有里程碑的意义，它结合了当前最具前景的细胞疗法，以及在新冠疫情中“一战成名”的mRNA生物技术，未来有望在人体内直接制备T细胞，从而极大地降低细胞治疗的高昂成本。

注射一针mRNA体内就能制备T细胞

研究人员表示，这种实验性免疫疗法可以对患者的免疫细胞（T细胞）进行瞬时的重新编程，仅通过单次注射mRNA就能攻击特定目标，即会导致心力衰竭的心脏成纤维细胞，注射方式类似于接种mRNA新冠疫苗这样简单。

“纤维化是许多严重疾病的基础，包括心力衰竭、肝病和肾衰竭，而这项技术可能成为解决巨大医疗负担的一种可扩展且负担得起的方式。”研究作者之一、佩雷尔曼医学院执行副院长、William Wikoff Smith心血管研究教授乔纳森·爱泼斯坦（Jonathan Epstein）博士表示。

他强调，这项研究最显著的进步是凭借mRNA技术，能够在体内为特定的临床应用设计T细胞，而无需将它们从患者体内取出，在体外进行重新编辑和细胞培养，为将来以合理成本进行大规模疗法的生产提供了可能性。

目前CAR-T细胞技术仍然主要用于治疗癌症，研究开发人员长期以来一直设想将这种方法用于其他疾病。爱泼斯坦和同事在2019年《自然》（Nauture）杂志上发表的一项研究表明，标准的CAR-T细胞疗法可用于攻击心力衰竭小鼠模型中过度活跃的心脏成纤维细胞，并恢复心脏功能。

心脏成纤维细胞是人体应对心脏受损和炎症而产生的，在体内具有正常且重要的功能，尤其是在伤口愈合方面。但如果长期过度产生，会使心肌变硬、损害心脏功能，这种情况称为纤维化。纤维化影响着数以百万计的心脏病患者。

因此，当针对人类的心力衰竭或其他纤维化疾病时，标准的CAR-T细胞策略会出现问题。因为攻击成纤维细胞的CAR-T细胞可以在体内存活数月甚至数年，从而长期抑制成纤维细胞数量并阻碍伤口愈合。

在《科学》杂志上同日刊登的一篇观点文章认为，癌症治疗背景下的广泛临床经验表明，自体CAR-T细胞在过继转移到患者体内后可以持续数月或数年，这种长期持续性在治疗效果和反应持久性方面起着重要作用。然而，与癌症相比，心脏损伤具有不同的时间特征，尽管成纤维细胞活化蛋白（FAP）在健康组织中的表达水平通常较低，但在正常的伤口愈合过程中会上调。因此，如果患者在治疗后受伤，靶向FAP的CAR-T细胞的长期存在可能会带来安全风险。’

基因疗法最终将成为治疗的基础

在这项新研究中，研究人员解决了上述矛盾。爱泼斯坦及同事设计了一种基于mRNA的技术，开创了一种瞬时的CAR-T细胞疗法，并且在程序上更加简化。他们设计了编码T细胞受体的mRNA，该受体靶向活化的成纤维细胞，并将mRNA封装在微小的气泡状脂质纳米颗粒 (LNP) 中，这些纳米颗粒本身被T细胞分子覆盖。该技术原理与目前在全球大规模使用的mRNA疫苗类似。

该研究的合著者、宾夕法尼亚大学罗伯茨家族疫苗研究教授德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）表示：“在体内制造功能性的CAR-T细胞极大地扩展了mRNA/LNP平台的临床应用前景。”

科学家们发现，在模拟心力衰竭的小鼠中注射mRNA，重新编程了大量小鼠T细胞，导致动物心脏纤维化显著减少，并恢复了大部分正常的心脏大小和功能，治疗后一周没有监测到持续的抗成纤维细胞T细胞活性的证据。

心脏病仍然是全球主要的死亡原因，需要能够以合理成本大规模生产的疗法。研究人员正在继续测试这种基于mRNA的瞬时CAR-T细胞技术，并希望最终开始临床试验。

《科学》观点文章也表示：“这些发现为使用瞬时CAR-T细胞疗法提供了基本证据，并证明了CAR-T细胞疗法在肿瘤学应用之外的适用性，为将免疫疗法扩大到需求未得到满足的疾病领域提供强有力的支撑。”

某跨国制药巨头心血管药物研发中国负责人对第一财经记者表示：“CAR-T和RNA技术的结合，以及基因编辑技术Crispr等都会通过嵌合抗原受体 (CAR)的理念进行治疗，这是一个潜力大、机会多的领域，当然也包括肿瘤以外的临床应用。但从心肌纤维化的治疗来看，从动物实验到人有很大的差别，还需要漫长的过程去实现。”

一位生物医药投资人也对第一财经记者表示：“未来多年后我们回过头来看，会发现CAR-T和其他基因编辑的方法将是治疗的基础，尽管今天距离这样的现实还很遥远。”