9月22日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网显示，荣昌生物（09995.HK）靶向Claudin18.2的抗体偶联药物（ADC）RC118获得临床试验默示许可，适应症为Claudin18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤。这是荣昌生物继维迪西妥单抗（RC48）、RC88、RC108之后开发的第4款ADC产品。

Claudin蛋白是紧密连接（tight junction）分子，它的功能主要是调节屏障结构的渗透性。作为Claudin蛋白家族中的一员，Claudin18.2是一种具有高度组织特异性的蛋白，主要在胃上皮细胞中表达，并在胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌等原发性恶性肿瘤中高度表达。由于这一特异性表达的特点，Claudin18.2已成为不少制药公司关注的热门靶点，但全球范围内尚未有获批上市的靶向Claudin18.2药物。

此次在中国获批临床的RC118，是荣昌生物靶向Claudin18.2的ADC新药，它由重组的人源化抗Claudin18.2单克隆抗体和强效微管抑制剂MMAE（单甲基澳瑞他汀E），通过可被组织蛋白酶剪切的连接子彼此偶联而成，具有优化的药物－抗体比率。今年7月，RC118已获批在澳大利亚开展I期首次人体临床试验。

荣昌生物是国内少数拥有全面集成ADC平台的生物制药公司之一。基于该平台，公司不断完善、优化ADC产品管线，包括RC118在内已有四款产品进入临床研究或获批上市。其中，中国首个国产ADC药物维迪西妥单抗已于6月9日获得国家药监局上市批准，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，其第2个适应症已递交上市申报并被纳入优先审评。此外，公司靶向间皮素的ADC产品RC88，靶向c-Met的ADC产品RC108均已进入临床开发阶段。

■关于RC118

RC118由重组的人源化抗Claudin18.2单克隆抗体和小分子微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E, MMAE）（一种半最大抑制浓度(IC50)在亚纳摩尔等级范围内的有效微管蛋白结合剂，作为毒素载荷），通过可被组织蛋白酶可剪切的连接子(Linker)彼此偶联而成，并具有优化的药物－抗体比率。Ⅰ期临床研究适应症为Claudin18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤。

■关于Claudin18.2

Claudin是一类存在于上皮和内皮紧密连接（tight junction）中的整合素膜蛋白。几乎所有的脊椎动物都有Claudin蛋白。Claudin-18（CLDN18）是Claudin（CLDN）蛋白家族中的重要成员，肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分。CLDN18有两个异构体：Claudin18.1和Claudin18.2。

目前，Claudin 18.2是研究得最为清楚的Claudin家族蛋白。在正常组织中，Claudin18.2的表达具有高度组织特异性，仅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，而且正常组织中的单克隆抗体基本上检测不到。但是，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，理论上，在胃癌（40%-80%）领域，针对Claudin18.2的治疗性抗体具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。目前在胃癌细胞系中，Claudin18.2已被证明参与了肿瘤细胞的增殖和趋化。此外，在胰腺癌（50％）、食道癌（30％）和非小细胞肺癌（25％）中也经常观察到异常激活的Claudin18.2。

目前，全球针对 Claudin 18.2的产品类型包括单抗、双抗、CAR-T，ADC和CARVac。其中，开发中的单抗数量最多。

荣昌生物

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